我国科学家首次采用活体成像观测技术——
揭开肺泡发育的秘密
本报记者 赵永新
俗话说“人活一口气”，氧气和二氧化碳在人体内的交换，就是通过数以亿计的肺泡和它们周边的毛细血管共同完成的。那么，在人体胚胎发育过程中，肺泡是如何形成的？羊水缺少和早产后使用呼吸机的胎儿，为什么容易落下肺功能发育不全的病根？
我国科学家的一项新发现揭开了谜底，为预防、治疗相关疾病提供了新的思路。日前出版的国际学术期刊《发育细胞》以封面文章的形式，发表了北京生命科学研究所汤楠实验室的研究论文。该研究在世界上首次采用活体成像技术，直观、实时地观测了肺泡的发育过程，并进一步阐明了肺泡上皮细胞的分化机制。
弄清肺泡发育过程意义重大
300年前，科学家们发现，在肺脏中存在无数个环形的蜂窝状空腔，从外界吸入的氧气和人体代谢中产生的二氧化碳，就是在这些空腔中完成交换的。“这些中空的囊泡，就是肺泡。”汤楠介绍说，就像我们平时看到的树干—树枝，气管分化为支气管，支气管经过20多级反复分枝，形成无数更细微的细支气管；在它们的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，这些小囊泡就是肺泡。
汤楠介绍，肺泡是由单层上皮细胞构成的，非常非常薄，最薄的地方只有40纳米左右。“构成肺泡的上皮细胞主要有两种：扁平的一型细胞和立方体状的二型细胞。其中，一型细胞主要行使气体交换功能；二型细胞除了分泌表面活性物质、降低肺泡的表面张力，同时还是成年肺泡的上皮干细胞，肺泡受损后可以增殖、分化为一型细胞，从而让肺泡再生。”
“肺功能发育不全、慢性阻塞性肺、肺纤维化、呼吸衰竭等疾病，都与肺泡关系密切。”汤楠说，“因此，搞清楚肺泡上皮祖细胞的分化过程和分化机制，对于肺泡研究和预防、治疗相关疾病至关重要。”
完成对肺泡发育过程的实时观测
汤楠介绍，尽管科学家们很早就认识到肺泡上皮细胞正常分化对人的生存和正常生活至关重要，但由于肺泡的发育过程非常复杂，对于肺泡祖细胞分化的具体机制仍知之甚少。经过3年多的努力，研究团队利用双光子显微镜，成功实现了对小鼠活体及体外培养胎肺的实时、动态成像，并经过8—10小时的连续实验，终于完成了对肺泡发育过程的实时观测。
经研究发现，在肺泡祖细胞开始分化之前，部分肺泡祖细胞会在成纤维细胞生长因子的诱导下，向基底侧伸出由肌球蛋白构成的伪足；随后这部分祖细胞的细胞体迁移到终末气管基底侧。随着胚胎的发育，肺的呼吸运动开始增强，羊水被吸入到终末气管中。这种呼吸运动对肺泡祖细胞产生机械力，从而导致没有迁移的那部分肺泡祖细胞被拉伸成扁平状并最终分化成肺泡一型细胞；迁移的那部分肺泡祖细胞则可以抵抗胚胎呼吸运动产生的机械力，并维持了这些细胞的立方体细胞形态，最终分化成肺泡二型细胞。
杜克大学细胞生物系系主任、美国科学院院士布瑞吉德·侯根专门为该论文绘制了肺泡形成以及肺泡上皮祖细胞分化的机制示意图，并撰写评论说：“肺泡的发育机制一直不清楚，一个主要原因是从来没有人实时观察过肺泡的发育过程。这项研究克服了这个障碍。研究通过观察到肺泡祖细胞在肺泡组织发育和分化过程中的改变，提出了一个机械力和生长因子共同调控肺泡发育的全新模型。”
为肺功能不全防治提供新思路
羊水减少和胎儿早产是人体胚胎发育和生育过程中的常见问题，由此导致的肺功能发育不全等疾病至今没有很好的解决办法。
早在1941年，波特博士等国外学者就发现羊水减少可导致严重的肺发育不全。“尽管羊水减少会导致胎儿脸部变形、手脚畸形等问题，但未能成活的胎儿大都会死于肺功能不全。”汤楠说，这就是临床上较常见的波特综合征。“据统计，在胚胎发育中，发生羊水不全的概率大约为8%。但是，羊水减少为什么会导致胎儿的肺功能不全？两者之间有怎样的联系？我们的发现为进一步揭示其中的原因提供了新的解决思路。”
与此同时，一些早产儿在肺泡上皮细胞分化完成前就出生了——这些早产儿出生后肺泡还没有发育好，无法进行正常呼吸。为了让这些早产儿活下来，临床上普遍上呼吸机。使用呼吸机会对胎儿的肺产生压力，这种压力与胚胎正常发育中的压力是不一样的，呼吸机使用不当也会造成终生肺功能不全。汤楠实验室的这一发现，对今后诸如此类疾病的合理预防和治疗提供了重要的参考依据。
干细胞是当前的研究热门，肺功能不全、肺纤维化、慢阻肺等相关疾病也缺乏有效的治疗方案。业内同行指出，汤楠实验室的重要发现不仅为体内很多干细胞的增殖分化研究提供了新的思路，也为预防和治疗相关疾病提供了重要的参考。
《 人民日报 》（ 2018年02月22日 12 版）
