高血压是人类最为普遍的基础疾病之一，也是单一最大的致死因素，高血压是一个全球性的大问题。全球超过 10 亿人患有高血压，其中我国有2.45亿的高血压患者，药物治疗是目前的主要治疗手段，但整体的控制率不高，只有23%；作为非药物治疗高血压技术，肾动脉消融（Renal Denervation, RDN）一经出世便受到广泛关注，伴随着各项临床试验的开展，RDN研究不断深入、消融设备及消融方法不断创新与改进，RDN的降压疗效已得到验证。
刚刚落下帷幕的长城会上，RDN无疑是一大热词，长城会围绕试验设计、产品迭代、成功消融标准、患者人群、还有学科发展开展深入广泛的探讨；而昨日凌晨SPYRAL HTN-ON MED Expansion结果发布，无疑是打响了RDN赛道最后一棒的枪声。
要知道，这个心血管领域如今的最热门赛道，不仅有跨国公司领跑，也有国内企业的齐头并进。谁会是那匹意想不到的黑马？在多个临床试验结果尚未发布的情况下，我们不妨看看行业内4家获得FDA突破设备认定、代表着独特创新主流技术的企业的项目注册进度:
如图，2020-2021年，FDA陆续认定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及魅丽纬叶四家公司的RDN产品为“突破性器械”，其中，“国货之光”上海魅丽纬叶是唯一一家国产获得美国FDA突破性器械认证的本土公司。欧洲高血压学会、美国心脏造影及介入学会均于2021年发布专家共识声明，肯定RDN的有效性并且定义了适用的患者人群。
昨日凌晨SPYRAL HTN-ON MED主要研究者David Kandzari教授于美国心脏协会科学会议（AHA）最新科学研究（Late-Breaking Clinical Science）揭晓SPYRAL HTN-ON MED全队列研究6个月随访数据。美敦力已成功提交Symplicity Spyral PMA (Premarket Application)供FDA审批。
SPYRAL HTN-ON MED是一个全球多中心、随机、对照试验，其目的在于评估Symplicity Spyral RDN系统用于治疗未被控制的高血压的有效性和安全性。该临床研究共纳入了337名未受控制的高血压患者，入组患者可服用至多三种规定的降压药物，随机按2：1分为RDN（n=205）与假对照（n=132），随访6个月，SPYRAL HTN-ON MED全队列研究结果显示：
● 服用高血压药物并且使用Symplicity Spyral肾动脉交感神经射频消融系统的患者诊室收缩压（OSBP）显著降低9.9 mmHg（P=0.001），夜间24小时动态收缩压（ABPM）显著降低6.7 mmHg（P=0.01）
● 假手术组患者由于药物依从性不佳导致更高的药物负荷，并且随访期间受新冠疫情的影响，6个月时RDN组24小时动态血压降幅与假手术组相比没有显著性差异
图一：SPYRAL HTN-ON MED全队列研究6个月随访结果
● 研究达到主要安全性终点，仅0.4%主要不良事件发生率
● 研究使用胜率分析（Win Ratio），考虑RDN术后24小时动态血压降压效果及药物负荷差异的复合终点，显示RDN组胜率是假手术组的1.5倍
● 6个月时RDN组的药物负荷显著低于假手术组（2.9 vs. 3.5, p = 0.04）
● RDN组血压控制在目标范围内的时间（Time in Target Range, TTR）高于假手术组（16.0% vs. 8.5%, p<0.01）
SPYRAL HTN-ON MED主要研究者David Kandzari教授认为，“ON MED研究证实，RDN术后可显著降低诊室血压，这也是临床中最常使用的评估方式。RDN术后可降低24小时动态血压，但是降压效果与假手术组相比无显著性差异。研究中超过80%的患者是在新冠疫情期间进行的随访。与疫情前入组的患者相比，疫情期间入组患者的基线24小时动态血压具有明显差异，这可能是由于疫情期间患者的行为和生活方式发生了改变。更重要的是，与RDN组相比，假手术组患者增加了服药量，这些因素都有可能弱化RDN组24小时动态血压的降压效果。”
AHA年会发布该项研究的结果后，国内的心血管领域的专家对此结果如何评价？我们采访了北京大学人民医院高血压首席专家、中国医促会高血压分会会长、北京医师协会高血压分会主任委员孙宁玲教授与首都医科大学附属北京安贞医院副院长、中国医师协会心血管内科医师分会副会长、国家心血管疾病临床研究中心学术负责人周玉杰教授。
孙宁玲教授
孙宁玲教授认为Spyral ON-MED的结果整体有效，虽然两组间的动态收缩压未见显著差异，对该临床研究结果仍持乐观态度，并对其结果点评如下：
1、Spyral HTN-ON MED扩展临床试验未能达到其主要有效性终点可能与临床试验执行因素有关：虽然Spyral HTN-ON MED和OFF med的试验设计在symplicity HTN-3的基础上做了大量的改进，但在临床试验实际操作层面由于Covid-19疫情的影响，以及假手术组用药明显增加，使得其主要有效终点未能达到优效性检验的结果。
事实上，对此研究的进一步分析认为其原因在于：
1）在扩展队列期间，更多的RDN病人减少了药物摄入，而对照组则更多地维持/及增加了药物摄入。RDN组的药物负荷是假手术组的十分之一。因而使得假手术组的降压效果被放大。
2）ABPM的测试环境在COVID前和COVID后存在一定差异，他们通过实验数据推测COVID在一定程度上改变了人们的行为和生活方式，从而对实验结果的一致性造成了潜在影响。
2、在美敦力公司既往开展不同的临床试验中， RDN对诊室收缩压绝对降幅表现出一致性，且在临床试验的各个阶段具有持续性。因此，RDN术可以显著且有临床意义地降低诊室血压。
此外，美敦力多个临床试验的长期随访结果也显示了其产品对于诊室收缩压绝对降幅的持续性和一致性。
3、值得注意的是HTN-ON MED扩展性研究中，两组间24小时动态收缩压虽然没有明显差异，但RDN组夜间动态血压显著低于对照组，有研究显示夜间血压与CVD的死亡风险更相关，所以控制夜间血压可以降低心脑血管疾病风险[1]。
4、产品的安全性证据：在HTN-ON MED和HTN- OFFMED研究中同时满足试验的主要安全终点和整体增强安全终点。
综上所述，SPYRAL HTN-ON MED Expansion临床试验的结果表现出RDN对于血压降低和减少药物负荷的持续性和一致性，具有临床意义，并且RDN手术是安全的。
周玉杰教授
周玉杰教授认为，HTN-ON MED Expansion试验最新发布的显示：术后6个月时RDN组夜间动态收缩压下降6.7mmHg，对照组为3.0mmHg（组间治疗差异:-3.7mmHg，p=0.01）；另外，RDN组的诊室收缩压降低9.9mmHg ，对照组为4.9 mmHg（组间治疗差异:-4.9 mmHg，p=0.001）。该研究相比SPYRAL HTN-ON MED pilot扩大了样本量，试验结果整体有效。可以通过整个队列研究得出强有力的有效证据，预计递交FDA可以获得预期的注册结果。
此外，从消融设备方面来说，仍可以进一步优化和改进。事实上美敦力已有计划进行更新和改进，包括导管的设计、消融仪的升级改进以及新的消融能量模式等几个方面以提高疗效。
周教授介绍，RDN的技术和产品发展应当基于肾动脉解剖结构基础，来实现技术改良和产品迭代，目前国内自主研发的Netrod六电极网篮状射频消融导管也在临床研究过程中，在产品设计上这款导管可以适应不同血管形态和直径，贴壁良好，可实现六电极同步消融，形成连续能量场，消融效率效果更高；同时，整套系统实现了温度、功率、阻抗、智能贴壁检测和消融效果判定，大大减少了术者实操难度，节约手术时间。这项临床研究目前正在准备资料递交NMPA，安贞医院作为其主研单位，期待正式研究数据公布。
美敦力已经正式向FDA递交了PMA申请。FDA会如何考虑？我们采访了前FDA器械中心的医务官张明东博士。张博士认为，首先，FDA在审批产品时本着患者的获益应大于风险原则，注重整体的有效性和安全性证据（”totality of evidence”），并非依赖于某个单独的临床试验结果。其次，产品临床试验数据的统计学意义和实际临床意义会分开考虑，并且以临床意义为主。
美敦力目前已经着手推进欧洲高血压学会专家共识的撰写，2024年有望将RDN术作为推荐术式纳入ESH高血压管理指南。同时美敦力也正在积极着手商业布局，与此同时，国内的优秀企业也迎头赶上，期待十多年的RDN研发之路可以进入快速发展的轨道，取得更多证据、造福更多患者。
在行业内4家获得FDA突破设备认定的企业中，本土企业魅丽纬叶摒弃了RDN从心脏电生理消融平移的设计理念，完全根据肾动脉及周围交感神经分布的解剖与生理特点，开发了创新性的六电极网篮状消融导管，有消息称，魅丽纬叶于今年上半年完成了临床试验入组，其研究数据即将递交申请国家局审批。
RDN赛道蓄势待发，谁是黑马？取得注册证仅仅是拿到一张入场券，谁能给患者带来最大获益？如何规划市场准入？如何做好商业布局？各家RDN企业都将陆续交出答卷，谁是赢家，让我们拭目以待。
[1]Yang W-Y, Melgarejo JD, Thijs L, et al. Association of offifice and ambulatory blood pressure with mortality and cardiovascular outcomes. JAMA 2019;322(5):409-420.
